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Elias James Corey.

A gripe é um infecção causada por vírus da influenza, pertencente à família Ortomixoviridae, que acomete as vias respiratórias e pulmões de aves e vários mamíferos, incluído o homem. Os sintomas característicos são: febre, inflamação da garganta, calafrios, mialgia (dor muscular), dor de cabeça severa, tosse, olhos lacrimejantes, congestão nasal e fadiga, quadro clínico que eventualmente pode evoluir para bronquite, sinusite e pneumonia e mesmo morte. O modo mais eficiente de transmissão é através das gotículas de saliva expelidas através da tosse. Obviamente, o beijo boca a boca é ainda mais eficiente.

O constituinte genético do vírus da gripe é um RNA (ARN, Ácido Ribonucléico) e a capa viral contém 2 outros componentes-chave: uma hemaglutinina (lectina que reconhece açúcares de um receptor da superfície da célula alvo ou hospedeira) e uma neuraminidase (enzima que catalisa a hidrólise de um açúcar diferenciado, o ácido neuramínico ou siálico, presente e exposto na porção mais distal do receptor). A hemaglutinina reconhece (e se liga ao) o ácido siálico do receptor na superfície da célula hospedeira. Intermedia, portanto, a entrada do vírus na célula-alvo. Ocorrida a replicação (multiplicação) viral, novas partículas são trazidas à superfície da célula-hospedeira onde ficam (temporariamente) retidas pelos resíduos de ácido siálico dos receptores. É quando entra em ação a neuraminidase: clivando o ácido siálico dos receptores libera as partículas virais novas que vão infectar outras células até então saudáveis.

Determinadas cepas do vírus influenza tipo A (variantes virais ou mutações com discretas mas daninhas alterações na composição das bases monoribonucleotídicas que estruturam o cordão de RNA) foram responsáveis por surtos pandêmicos que afligiram o mundo em décadas passadas. A gripe espanhola (cepa H1N1) causou meio bilhão de enfermos, dos quais 40 milhões foram a óbito no período de 1918 a 1920. No biênio 1957-1958 a gripe asiática (cepa H2N2) matou entre 1 e 1,5 milhões de pessoas. Mais recentemente, a gripe de Hong Kong (1968), causada pela cepa H3N2 ceifou a via de mais de 750.000 pessoas. A geração de anticorpos e a produção e aplicação de vacina tem evitado a eclosão de novos eventos pandêmicos, mas mesmo assim a estimativa da OMS (Organização Mundial de Saúde) é que o número de mortes/ano por conta da gripe esteja entre 250.000 e 500.000.

Correntemente, a ameaça da gripe aviária que paira sobre a humanidade advém da cepa H5N1, que tem matado diversos tipos de aves em vários países. Existe o receio de que o vírus como tal ou alguma mutação esteja em processo de migração para o homem. De fato, no primeiro bimestre de 2004, 34 casos de gripe aviária do tipo A / cepa H5N1 foram registrados no Vietnam e Tailândia, com a conseqüente ocorrência de, respectivamente, 15 e 8 óbitos. Uma correlação direta com aves domésticas infectadas ficou claramente estabelecida.

A mais freqüente ocorrência de gripe no período de inverno se explica pelo confinamento mais intenso das pessoas em ambientes fechados, o ar mais seco que dificulta a função protetora do muco nasal e a temperatura mais baixa que preserva a integridade molecular e infectiva do vírus.

Os instrumentos preventivos (ferramentas profiláticas) para a gripe são as vacinas e as drogas de síntese química inibidoras da neuraminidase, a enzima chave para a multiplicação e liberação de novas partículas virais. As vacinas podem ser injetáveis (vírus mortos) ou de nebulização nasal (vírus atenuados). O cultivo básico (multiplicação) do vírus para atender a alta demanda vacinal é normalmente feito em ovos fertilizados de galinha, inoculados usualmente com uma combinação trivalente de 3 cepas virais escolhidas, com certa antecedência e reformuladas ano a ano. Uma proteína-chave na elaboração da vacina é a hemaglutinina, cuja composição em aminoácidos varia de cepa a cepa viral (como conseqüência da mutação do RNA já que cada trio de nucleotídios codifica para um determinado aminoácido na cadeia protéica).

Uma primeira droga sintética para a profilaxia do vírus da gripe foi a amantadina (Symmetrel ou 1-aminoadamantano, derivada do adamantano presente no petróleo), mas uma investigação do CDC (Center of Disease Control; USA) encontrou que 92% dos 209 isolados de vírus influenza A-H3N2 continham uma mutação (serina -: asparagina) que os tornavam resistentes a amantadina e daí a recomendação aos médicos que abandonassem a prescrição. Um segundo instrumento terapêutico anti-gripal é o zanamivir (Relenza), um pioneiro inibidor da neuraminidase, cuja grande restrição é a pobre biodisponibilização por via oral, obrigando sua aplicação através de nebulização nasal. Foi desenvolvido por uma pequena indústria biotecnológica australiana, a Biota, que repassou os direitos de exploração comercial à gigante GlaxoSmithKline em 1990.

A terceira criação sintética no combate à virose (gripe) é o Oseltamivir (Tamiflu). Também é um inibidor da neuraminidase e a ação final é impedir que novas partículas virais possam emergir das células infectadas. Trata-se de uma pré-droga oral que no fígado, através de uma enzima (esterase) perde álcool e se converte na droga ativa (carboxilato). Foi desenvolvida pela Gilead Sciences e atualmente é fabricada pela Hoffmann-La Roche que adquiriu os direitos de propriedade industrial. Aliás, este negócio, mediado nada menos que pelo secretário de Defesa dos USA, Donald Rumsfeld, tem despertado algum furor nos meios internéticos (http://www.snopes.com/politics/medical/tamiflu.asp) face ao grande volume de vendas e estocagem de Oseltamivir pelos países mais desenvolvidos em função da pressão de uma possível nova pandemia tendo como agente causal o vírus aviário A-H5N1. Tamiflu (fosfato de oseltamivir) recebeu aprovação do FDA (Food and Drug Administration) em 27 de outubro de 1999, após dois ensaios clínicos que envolveram mais de mil pessoas nos USA, Canadá, Europa e Hong Kong.

Constatou-se a vantagem de abreviar o estado gripal em um dia. Tem sido sugerido que doses mais elevadas (ou seja acima de 2 x 75 mg / dia) possam servir para o tratamento profilático (preventivo) da gripe aviária que tenha se estendido ao homem. Pelo menos em alguns casos a dose padrão revelou-se terapeuticamente ineficaz . Foi o caso de dois pacientes vietnamitas (de um lote de oito) que experimentaram óbito após tratamento com doses-padrão de oseltamivir {de Jong, M.D. et al., (2005) The New England J. Medicine, 353 (25) : 2667-2672}, ocorrência de resistência atribuída a uma única e discreta mutação na molécula de neuraminidase (uma tirosina por uma histidina na posição 274 do cordão polipeptídico).

figura6040606.jpgUm detalhe chamativo na produção do oseltamivir (objeto da referida patente) é a matéria-prima para a largada da via sintética: trata-se do ácido shikímico que ocorre abundantemente no anis estrelado (Illicium verum), cujo habitat natural é a China e Vietnam.

O domínio soberano de uma única indústria farmacêutica tende a se diluir em vista da recente intervenção do químico Elias James Corey, prêmio Nobel de Química de 1990. Ele concebeu uma nova via de síntese química de oseltamivir partindo de butadieno e ácido acrílico (derivados do petróleo). Não depositou pedido de patente e publicou os resultados (A Short Enantioselective Pathway for the Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir from 1,3-Butadiene and Acrylic Acid Ying-Yeung Yeung, Sungwoo Hong, and E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., (2006), 128(19), 6310-6311), o que torna este método alternativo de domínio público. Ganha a população mundial. Perde (um pouco) o secretário Rumsfeld.

José Domingos Fontana (jfontana@ufpr.br) é professor emérito da UFPR junto ao Depatamento de Farmácia, pesquisador do CNPq e prêmio paranaense em C&T.