O tempo médio entre o surgimento dos primeiros sintomas e o diagnóstico de uma doença rara pode chegar a três anos, segundo um estudo científico que reuniu dados de pacientes atendidos no Hospital Pequeno Príncipe, em Curitiba, primeiro serviço de referência em doenças raras do Ministério da Saúde. Para reduzir essa espera, o Paraná conta com uma iniciativa que busca encurtar o tempo de diagnóstico para seis meses.
Essa redução temporal é viabilizada no Centro de Saúde Pública de Precisão (CSPP), iniciativa do Instituto Carlos Chagas, unidade da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) no Paraná, que atende outras regiões do estado. O projeto é uma parceria com o Instituto de Tecnologia do Paraná (Tecpar) e o Instituto de Biologia Molecular do Paraná (IBMP), atuando nessa área desde dezembro de 2022, quando foi inaugurado.
O laboratório realiza análises genéticas de alta complexidade, como testes de reação em cadeia da polimerase (PCR), sequenciamento de nova geração, sequenciamento completo do exoma (WES) e sequenciamento completo do genoma (WGS). Os exames apoiam o Sistema Único de Saúde (SUS) no diagnóstico de doenças raras e na medicina de precisão aplicada à oncologia.
Segundo Fabio Passetti, coordenador do CSPP, a estrutura combina tecnologia avançada e uma equipe técnica qualificada, formada por profissionais de laboratório, bioinformática, gestão e administração. A iniciativa amplia a capacidade de investigação genética de pacientes de diferentes idades e regiões do Paraná.
“Nesses projetos estamos sequenciando o genoma completo de pacientes ligados a uma rede de 10 hospitais que atendem ao SUS no Paraná em 4 frentes: pacientes internados em UTI neonatal, pacientes ambulatoriais com doença rara, pacientes elegíveis a transplante de medula óssea e pacientes com ataxias cerebelares recessivas. O CSPP vai ajudar também a Sesa ao fazer os testes confirmatórios de casos positivos na triagem neonatal (teste do pezinho ampliado) para doenças genéticas, incluindo atrofia muscular espinhal (AME)”, afirma Passetti.
Por que o diagnóstico demora?
Publicado em 2024 na revista Epidemiologia e Serviços de Saúde, publicação científica do SUS, um estudo desenvolvido no Hospital Pequeno Príncipe — uma das instituições parceiras do CSPP — analisou 1.751 pacientes atendidos entre 2016 e 2021. A pesquisa constatou que 34,1% dos casos receberam um diagnóstico definitivo. A maioria das doenças raras identificadas tinha origem genética, e o tempo médio de espera pelo diagnóstico foi de três anos.
A demora, porém, varia conforme a região de residência dos pacientes. De acordo com o estudo, moradores do interior do Paraná enfrentaram um tempo mediano de diagnóstico de 2,3 anos, superior ao registrado entre residentes de Curitiba e da Região Metropolitana, ambos de 1,3 ano. O tempo médio até o primeiro atendimento terciário no hospital foi de 3,1 anos, também maior entre os pacientes do interior.
O médico neuropediatra Daniel Almeida do Valle, do Hospital Pequeno Príncipe e um dos autores do estudo, explica que o diagnóstico especializado depende de uma cadeia de atendimentos dentro da rede pública de saúde. Em crianças, o atraso no desenvolvimento costuma ser um dos primeiros sinais que chamam a atenção de familiares e profissionais.
A partir da identificação desses sinais, a criança pode passar por uma unidade de saúde, onde o médico da Saúde da Família avalia o caso e, quando necessário, encaminha o paciente para um especialista.
“Em alguns casos, identificamos uma doença rara por trás do atraso no desenvolvimento, de alterações de má-formação ou de alguma condição adquirida. Existe uma máxima na área das doenças raras, por exemplo, quando ouvimos um barulho de cascos, geralmente pensamos em um cavalo, mas precisamos considerar a possibilidade de ser uma zebra. As doenças raras seriam como essas zebras. Precisamos procurá-las, mas, clinicamente, muitas vezes elas se manifestam por meio de condições mais comuns”, explica o médico.
O tempo necessário para confirmar o diagnóstico depende das características de cada caso. Algumas doenças podem ser identificadas com relativa rapidez, enquanto outras exigem exames mais complexos e uma investigação prolongada.
“Há condições que conseguimos identificar clinicamente com relativa facilidade. Algumas síndromes genéticas, como a síndrome de Angelman e a síndrome de Mowat-Wilson, apresentam características que levantam suspeitas e permitem direcionar a investigação. Em outros casos, não temos um conjunto de características tão evidente. Por isso, são necessários mais exames até conseguirmos confirmar o diagnóstico, o que demanda mais tempo”, afirma Valle.
Como a tecnologia ajuda a identificar doenças raras
A ampliação da oferta de exames genéticos permite investigar mais possibilidades e reduzir a necessidade de uma sequência de testes voltados a descartar doenças individualmente. Com tecnologias como as disponibilizadas pelo Instituto Carlos Chagas, os pesquisadores conseguem analisar diferentes regiões do material genético para buscar alterações relacionadas ao quadro clínico do paciente.
“Nosso material genético é um grande livro de receitas. Neste livro, estão informações sobre a cor do cabelo, dos olhos e da pele, além de informações relacionadas à saúde, como a predisposição à pressão alta. Quando realizamos o sequenciamento genético, temos uma boa chance de identificar o que está acontecendo”, explica Valle.
Entre os exames disponíveis, o sequenciamento completo do exoma (WES) analisa os éxons, regiões do DNA que contêm instruções utilizadas na produção de proteínas. Embora correspondam a cerca de 1% a 2% do genoma humano, essas regiões concentram uma parcela importante das alterações associadas a doenças genéticas.
Já o sequenciamento completo do genoma (WGS) investiga o material genético de forma mais abrangente, incluindo os éxons e outras regiões do DNA que não codificam diretamente proteínas. Essa cobertura permite pesquisar um conjunto maior de alterações e pode aumentar as chances de identificar a causa genética de uma doença.
Equipamentos ampliam exames
Além da complexidade dos exames, a diversidade genética da população paranaense também é relevante para a investigação de doenças raras. Segundo Passetti, os processos migratórios que marcaram a formação do estado contribuíram para essa diversidade, o que torna importante estudar as variantes genéticas encontradas na população local.
“É importante saber quais são as características genéticas da população paranaense para entender melhor se uma dada variante genética pode estar associada a uma determinada doença genética rara. Atualmente nas nossas análises, nos encontramos com variantes de significado incerto que precisam ser caracterizadas populacionalmente de melhor forma para tentar associá-las a síndromes e doenças raras incidentes no Paraná”, afirma.
Com quase quatro anos de funcionamento, o CSPP conta com equipamentos de alta capacidade, incluindo um novo sequenciador de DNA que, segundo Passetti, pode produzir mais de 100 genomas completos de pacientes por semana ou quase 800 exomas completos no mesmo período.
O centro também deve contribuir com a Secretaria de Estado da Saúde do Paraná (Sesa) na ampliação do teste do pezinho pelo SUS, por meio da realização de exames confirmatórios para doenças genéticas identificadas na triagem neonatal. “O CSPP passou pela fase de estruturação, executou projetos de pesquisa com excelência na produção e análise de dados, e agora está pronto para prestar serviço, tendo já autorização na vigilância sanitária para isso”, conclui Passetti.