Barbera nasceu e foi criado no Brooklin, em Nova York, e começou sua carreira no setor financeiro. Seus desenhos amadores, porém, rapidamente se tornaram a matéria-prima de cartoons que eram publicados pela revista Collier?s. Daí para a animação foi um passo.
A maioria de seus personagens surgiu a partir de 1957, com a parceria Hanna-Barbera. Um dos maiores sucessos da dupla foi a série Scooby-Doo, sobre um cachorro que adora comer e ajuda um grupo de adolescentes a desvendar crimes misteriosos. Essa foi a série animada de maior longevidade da história, permanecendo no ar por 17 anos desde 1969, quando foi lançada. O desenho foi levado para o cinema em duas ocasiões.
?Eles eram capazes de criar séries animadas de altíssima qualidade para a televisão?, afirma o ator Casey Kasem, que fazia a voz do companheiro de Scooby-Doo, Salsicha, na versão inglesa da série. ?É um legado que ele (Barbera) tenha tocado tantas pessoas em todo o mundo com o que eu chamo de mágica. Eles simplesmente produziam um grande desenho atrás do outro?, completou.
Após a morte de William Hanna, em 2001, Joseph Barbera permaneceu em atividade como produtor executivo da Warner Brothers Animation em séries de TV inspiradas em seus personagens, como What?s New, Scooby-Doo? (O que há de novo, Scooby-Doo?) e Tom and Jerry Tales (Contos de Tom e Jerry).